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Detección de Errores Congénitos del Metabolismo Dr. Gustavo Borrajo erroresc@fba.org.ar
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Patologías


Actualmente la Fundación Bioquímica Argentina tiene implementada la detección neonatal de las 7 patologías más importantes

La Fundación Bioquímica Argentina (FBA) implementó en enero de 1991 un Programa de Detección Neonatal de PKU, al cual se le incorporó en julio de 1992 la pesquisa de HCP , en julio de 1995 la de Fibrosis Quística y Galactosemia, en diciembre de 1997 la de Hiperplasia Suprarrenal Congénita y Deficiencia de Biotinidasa y en noviembre de 2001 la de Enfermedad de Orina de Jarabe de Arce.

En febrero de 1995, la Fundación firmó un Convenio con el Ministerio de Salud de la Provincia
de Buenos Aires, por el cual se comprometió a la investigación de Fenilcetonuria e Hipotiroidismo Congénito en todos los recién nacidos en maternidades de Hospitales Provinciales.
De tal forma, el Laboratorio de Detección de Errores Congénitos de la FBA es también el Laboratorio de Pesquisa del Programa de Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedades Congénitas (PRODyTEC), ejecutado por dicho Ministerio de Salud.

Patologías Investigadas
1) Fenilcetonuria (PKU): La Fenilcetonuria (PKU) es una ECM de Fenilanina (Phe) capaz
de causar retraso mental irreversible en ausencia de tratamiento, debido, en el 97-99%
de los casos, a deficiencia en la enzima Phe-hidroxilasa hepática.
La enfermedad cursa con niveles de Phe aumentados en sangre, lo cual permite establecer
su diagnóstico en el período neonatal, cuando aún las manifestaciones clínicas no son evidentes.
La frecuencia con que se presenta es de 1:10000 nacidos vivos, y su patrón de herencia es autosómico recesivo.
El tratamiento consiste en la administración de una dieta especial restringida en Phe, bajo control continuo y cuidadoso. Dicho tratamiento debe iniciarse antes del mes de vida, a fin de conseguir
un desarrollo intelectual normal del niño. Existe una forma menos frecuente de PKU (1-3%), debida
a deficiencia de tetrahidrobiopterina (THB), que es un cofactor natural de la Phe-hidroxilasa, donde
el defecto puede hallarse en la vía de síntesis o de reciclado del mencionado cofactor.
En estos casos, el tratamiento debe efectuarse suplementando además con el cofactor activo,
L-DOPA y 5-OH triptofano.
También existen deficiencias menos severas de la enzima Phe-hidroxilasa, las cuales cursan con niveles moderadamente aumentados de Phe en sangre y reciben el nombre de Hiperfenilalaninimias (HPA). en las mismas, la necesidad de implementación del tratamiento depende de la tolerancia
a la sobrecarga oral de Phe y de los niveles alcanzados por el aminoácidos en sangre.

2) Hipotiroidismo Congénito Primario (HCP):
El HCP es un desorden de la función tiroidea caracterizado por una producción reducida de hormonas tiroideas, que consecuentemente genera niveles circulantes deficientes de las mismas. Dicha deficiencia en el período neonatal, es responsable de un importante retraso en el crecimiento y en el desarrollo mental.
Esta enfermedad manifiesta algunos síntomas y signos inespecíficos que pueden orientar
al diagnóstico clínico precoz, como ictericia prolongada, caída tardía del cordón, fontanela posterior mayor de 1cm, retraso en la eliminación del meconio, hernia umbilical, constipación, macroglosia, abdomen distendido, cabello grueso, piel fría, hipotermia, edad ósea retrasada y dificultad
en la alimentación. Sin embargo, debe recalcarse que sólo el 5% de los casos de HCP son diagnosticados sobre la base de manifestaciones clínicas, las cuales en general son moderadas
y de progresión lenta. El HCP puede reconocer distintos orígenes. Los mismos son presentados en la siguiente tabla:

 
 
Causas de HCP
DISGENESIA TIROIDEA (85-90%)
Agenesia
Ectopía
Hipoplasia
DISHORMONOGENESIS (5-10%)
Defecto en el receptor de TSH
Defecto post-receptor de TSH
Defecto en el transporte de iodo
Defecto en el sistema de peroxidación
Defecto en tiroglobulina
Defecto en iodotirosina desiodinasa
 
  Existe un 3-4% restante que corresponde a hipotiroidismo secundario o terciario, donde la afectación se localiza a nivel de hipófisis o hipotálamo. La frecuencia con que se manifiesta el HCP es de 1:3000 recién nacidos. El tratamiento requiere la administración de sustitutos de hormona tiroidea (levotiroxina) antes de los 21 días de vida, con lo cual se evita, fundamentalmente, el daño neurológico. Para la detección neonatal puede investigarse TSH (tirotrofina) y T4. En algunos programas se mide solamente TSH o T4, en cambio en otros se determinan ambos parámetros.
El diagnóstico definitivo se realiza midiendo el TSH, T3, T4 y T4 libre en suero del paciente, evaluando la edad ósea radiológicamente y determinando las características de la tiroides por centellografía.

3) Fibrosis Quística (FQ):
La FQ es una enfermedad congénita que se transmite con un patrón de herencia autosómico recesivo. La misma se caracteriza por enfermedad pulmonar crónica, insuficiencia pancreática exócrina e incremento de electrolitos en el sudor, y se manifiesta con una frecuencia aproximada de 1:2500 nacidos vivos. El defecto se halla localizado en una proteína transportadora de membrana (CFTR) relacionada con el trasnporte de iones cloruro en las células epiteliales.
La producción de un moco viscoso y grueso en el tracto respiratorio es causante de la obstrucción de las vías aéreas facilitando así la infección bacteriana, principalmente por Pseudomona y Stapylococcus. La enfermedad pancreática es reponsable del retraso de crecimiento, esteatorrea y deficiencia nutricional, causando también íleo meconial en 20% de los neonatos. El diagnóstico
de PQ en el período neonatal permite reducir la extensión y severidad de la morbilidad y la tasa de mortalidad temprana.
En el screening se dosa tripsina inmunorreactiva (IRT) en sangre, la cual se encuentra aumentada
en los pacientes afectados debido al bloqueo de los ductos pancreáticos por efecto de las secreciones características de esta enfermedad.
En individuos fibroquísticos la IRT disminuye en forma progresiva a valores normales a partir
de aproximadamente los 30 días de vida, debido a que el tejido pancreático normal es reemplazado paulatinamente por tejido fibroso y graso (21). Dado que no todas las mutaciones en el gen del CFTR resultan en niveles elevados de IRT, los Programas de screening Neonatal deben informar claramente que hasta el presente no es posible detectar el 100% de los casos analizados.

4) Galactosemia:
Se conocen tres tipos de errores congénitos del metabolismo (ECM) de galactosa (GAL) originados en la deficiencia de distintas enzimas involucradas en la ruta metabólica principal, los cuales difieren en su cuadro clínicos y en su patrón bioquímico en sangre. De acuerdo a la severidad de dicho cuadro, la más importante es la deficiencia de Gal-1-P-Uridil Transferasa, la cual se conoce comúnmente como Galactosemia Clásica. La misma es capaz de producir retraso mental, cataratas, toxicidad hepatorrenal y en ocasiones la muerte del individuo a los pocos días de vida. La afección cursa con niveles elevados de GAL Total lo cual permite su detección en sangre del recién nacido. El patrón de herencia es autosómico recesivo y la frecuencia con que se manifiesta es de 1:60000. La restricción dietaria de GAL en el período neonatal evita la instalación de los mencionados síntomas y los pacientes resultan normales.

5) Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC):
La HSC es un desorden heredado en forma autosómica recesiva cuya frecuencia establecida internacionalmente es de aproximadamente 1 : 12.000 nacidos vivos. La misma, es ocasionada por un defecto en alguna de las 5 enzimas que intervienen en la esteroidogénesis adrenal, lo cual trae aparejado una caída en la producción de cortisol y, en algunos casos, una disminución en la producción de aldosterona.

En más del 95 % de los casos la enzima afectada es la 21-Hidroxilasa, siendo la 17-alfa-Hidroxi progesterona (17-OHPG) el principal precursor que se acumula en sangre. Por esta razón, es el parámetro bioquímico de elección para la detección de HSC en Programas de Pesquisa Neonatal.

Desde el punto de vista clínico - bioquímico, el déficit de 21-Hidroxilasa posee distintas formas
de presentación: 1) Forma perdedora de sal: se presenta con un déficit tanto de glucocorticoides como de mineralocorticoides, observándose una excesiva producción de andrógenos. 2) Forma virilizante simple: no se manifiestan pérdidas de sodio en orina ni hipercaliemia, sugiriendo que los pacientes afectados controlan la producción de mineralocorticoides. 3) Forma no clásica o tardía:
su principal signo clínico es la aparición de hirsutismo en la adolescencia. 4) Forma asintomática
o críptica: carece de manifestaciones clínicas.

Los pacientes del primer grupo pueden parecer normales al nacimiento, pero entre los 7 y 30 días
de vida desarrollan una crisis salina que puede llevarlos a la muerte si no son diagnosticados y tratados adecuadamente. El exceso de andrógenos que se produce en los pacientes de las 3 primeras formas determina que las niñas afectadas presenten al nacimiento genitales ambiguos,
con distintos grados de virilización. Si este exceso de andrógenos no es corregido, traerá
aparejado en ambos sexos un aceleramiento del crecimiento óseo con cierre temprano
de las epífisis y desarrollo de pubertad precoz.

El tratamiento se basa en la administración de sustitutos hormonales que cumplen la función de las hormonas faltantes. En el caso de los pacientes que presentan la forma perdedora de sal se busca corregir el déficit tanto de mineralocorticoides como de glucocorticoides, en tanto en los grupos restantes solo es necesaria la corrección de estos últimos.

El objetivo principal del tratamiento consiste en lograr que el organismo sea capaz de mantener un balance adecuado de sales y agua, alcanzando parámetros normales de crecimiento, maduración sexual y fertilidad en la vida adulta. El control del progreso del tratamiento se realiza mediante evaluaciones clínicas y monitoreos periódicos que permiten ajustar las dosis de la medicación.

6) Deficiencia de Biotinidasa:

Se trata de un error congénito del metabolismo que carece de signos clínicos en el período neonatal, capaz de producir síntomas neurológicos como convulsiones, pérdida de la audición y la vista, ataxia, hipotonía y otras manifestaciones como retraso del crecimiento, hiperventilación, apneas, dermatitis y alopecía. En ausencia de tratamiento, el inicio de la enfermedad se da en promedio a los tres meses de vida, pudiendo retrasarse hasta los 2 años.
Desde el punto de vista bioquímico presenta una deficiencia en la enzima Biotinidasa, la cual tiene como función la recuperación de biotina, vitamina soluble del complejo B, de la vía de degradación
de las carboxilasas Piruvato CoA-, Propionil CoA-, b-Metilcrotonil CoA- y Acetil CoA-.
A consecuencia de esto, los pacientes pueden presentar aciduria orgánica, cetoacidosis
metabólica e hiperamonemia moderada.
El diagnóstico neonatal se efectúa midiendo la actividad de Biotinidasa en sangre entera colectada
en papel de filtro, pudiendo detectarse deficiencias absolutas o parciales de la misma, según
si su actividad es < 10 % o de un 15-30 % respectivamente.
El patrón de herencia es autosómico recesivo y la incidencia estimada es de 1:45.000.
El tratamiento se realiza administrando por vía oral dosis farmacológicas de biotina de 5 a 20 mg/día, con lo cual es posible evitar la instalación de los síntomas.

7) Enfermedad de Orina de Jarabe De Arce:
La Enfermedad de Orina de Jarabe de Arce, conocida también como MSUD (Maple Syrup Urine Disease) o Leucinosis, es un error congénito del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada producida por una deficiencia en la decarboxilación oxidativa de los cetoácidos correspondientes a estos 3 aminoácidos. El patrón de herencia con que se transmite es autosómico recesivo, en tanto su incidencia es variable encontrándose datos en la bibliografía que oscilan entre 1:185.000 nacidos vivos en individuos anglosajones y 1:60.000 nacidos vivos en individuos latinos.

La enfermedad posee 5 formas fenotípicas de presentación que se describen a continuación:

  • Forma Clásica: es la de mayor interés por la severidad de su cuadro clínico y por ser la más común de todas. La misma se caracteriza por un cuadro de encefalopatía de comienzo neonatal, con rechazo de la alimentación y somnolencia alrededor de los 10 días de vida que progresa rápidamente al coma sin causa aparente. Posteriormente, se instala un cuadro neurológico de severidad progresiva que conduce al paciente a la muerte cuando no se realiza un diagnóstico precoz e inicio inmediato del tratamiento adecuado. Como dato particular, y simultáneamente con el cuadro antes descripto, el bebé presenta un olor característico en piel y orina que se asemeja a azúcar quemada o jarabe de arce. Desde el punto de vista bioquímico se caracteriza por un defecto en la enzima Deshidrogenasa de los cetoácidos de cadena ramificada (actividad 0-2 %), el incremento de Val, Leu e Ile en sangre y orina, la presencia de Alo-Ile, y la excresión urinaria de los correspondientes cetoácidos.
  • Forma Intermitente: su forma de presentación es más leve, y las crisis metabólicas recurrentes se desencadenan por infecciones o después de una ingesta importante de proteínas. Los individuos afectados por esta forma pueden ser sanos durante su primera infancia e incluso hasta antes de la adolescencia. Durante los períodos de crisis se encuentran niveles aumentados de Val, Leu e Ile, mientras que en los períodos intercríticos el cuadro clínico-bioquímico es absolutamente normal. A pesar de esto, y de acuerdo con el grado de severidad observado durante las crisis se pueden presentar secuelas neurológicas importantes.
  • Forma Intermedia: se caracteriza por un cuadro clínico menos severo que la forma Clásica. Los individuos afectados presentan retraso de crecimiento y retardo mental en ausencia de tratamiento. Bioquímicamente se caracteriza por presentar una actividad enzimática residual de 3 a 30 % con una elevación persistente de Val, Leu e Ile.
  • Forma Respondedora a Tiamina: se presenta en pacientes con un cuadro clínico similar a la forma intermedia, pero a diferencia de aquella requiere para su tratamiento además de la restricción dietaria de Val, Leu e Ile, la administración de dosis variables de tiamina.
  • Forma Deficiente en Subunidad E3: es una forma muy poco frecuente que afecta a una de las 3 subunidades de la enzima Deshidrogenasa de los cetoácidos de cadena ramificada. Se caracteriza por presentar un cuadro similar al de la forma intermedia pero acompañado de acidosis láctica.

Con respecto al tratamiento la única alternativa posible de es mediante la restricción dietaria de proteínas y más específicamente de los aminoácidos de cadena ramificada, siendo su efectividad dependiente de la precocidad con que se implemente el mismo. Las normas recomiendan iniciarlo antes de los 10 días de vida para asegurar la ausencia de secuelas neurológicas.

RESULTADOS

La siguiente tabla resume los principales datos estadísticos obtenidos en el Programa de Detección de Errores Congénitos de la Fundación Bioquímica Argentina desde el inicio de la detección de cada una de las patologías hasta diciembre de 2002.

 
Resultados
Patología Neonatos Estudiados Casos Detectados Incidencia
PKU
1.207.642
PKU: 53
HPA: 65
1: 22.785
1: 18.579
HCP
1.192.444
HCP: 472
1: 2.526
FQ
289.166
FQ: 46
1: 6.286
Galactosemia
218.811
Clasica: 5
Def. parc: 26
Def. Kinasa: 1
1: 43.762
1: 8.415
1: 218.811
HSC
126.831
Perdedora de sal: 19
No clásica: 2
Virilizante simple: 2
No clasificada: 1
1: 6.675
1: 63.415
1: 63.415
1: 126.831
Deficiencia
de Biotinidasa
110.781
Absoluta: 0
Parcial: 3
---
1: 36.927
MSUD
1.702
--- 0
---
Panel Ampliado
613
--- 0
---


 
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